Nacido a una familia pobre de New Hampshire, Holmes soportó severos abusos y golpes desde muy temprana edad. Escapó de su hogar y fue ganando algo de dinero gracias a varias estafas, entre las cuales la más llamativa consistía en vender una supuesta cura apara el alcoholismo. Al poco tiempo llevaba una triple vida, estando casado simultáneamente con tres mujeres. Necesitado de dinero se las ingeniería para falsificar los documentos de posesión de una empresa farmacéutica, y tras esto asesinar al verdadero dueño reclamando inmediatamente una cuantiosa fortuna, con la cual emplearía a construir su enorme mansión. “El Castillo”, como lo conocían los locales, ocupaba una manzana entera y poseía varios pisos. La planta baja estaba conformada por negocios y era relativamente normal, sin embargo sus sótanos y pisos superiores estaban plagados de cientos de trampas, escaleras que no llevaban a ningún lado, habitaciones secretas y laberintos retorcidos. Disimulada bajo el entarimado, una instalación eléctrica perfeccionada le permitía por otra parte seguir en un panel indicador instalado en su despacho el menor desplazamiento de sus futuras víctimas. Con sólo abrir unos grifos de gas, podía finalmente, sin desplazarse, asfixiar a los ocupantes de unas cuantas habitaciones.
No pasaría mucho tiempo desde su inauguración como hotel hasta que Holmes comezara a seleccionar mujeres de entre sus empleados y visitantes a las que llevaba engañadas al primer piso y terminaba torturando salvajemente. Utilizando la gran variedad de máquinas de tortura y habitaciones “especiales” que su mansión poseía, algunos de sus “juegos” más pervertidos consistían en atar a sus víctimas colgando de los brazos y bajarlas lentamente a un pozo lleno con ácido, o encadenarlas a una prensa rotatoria que lentamente iba triturando sus huesos en cientos de fragmentos. Como estaba recibido de médico cirujano, era normal también que practicara “autopsias” o desollara a la persona estando ésta aun con vida. Un montacargas y dos "toboganes" servían para hacer bajar los cadáveres a una bodega ingeniosamente instalada, donde eran, según los casos, disueltos en una cubeta de ácido sulfúrico, reducidos a polvo en un incinerador o simplemente hundidos en una cuba llena de cal viva. En una habitación, bautizada como "el calabozo", estaba instalado un impresionante arsenal de instrumentos de tortura. Entre las máquinas sádicas instaladas por el ingenioso doctor, una de ellas llamó particularmente la atención de los periodistas: era un autómata que permitía cosquillear la planta de los pies de las víctimas hasta hacerles literalmente morir de risa.
En 1895 la gran cantidad de crímenes, cuyo número no se conoce exactamente pero que varía entre 27 a 100 personas, llevaron a que la policía atase los cabos sueltos y lo arrestase mientras se encontraba de viaje. Una de las principales razones que llevaron a su arresto fue el descubrir que era el principal beneficiario de varias pólizas de seguro de vida de las personas desaparecidas. Tras un escandaloso juicio en 1896 fue colgado y, al estar mal colocada la soga, su cuello no se rompió instantáneamente provocando una dolorosa agonía de 15 minutos.